Os gliomas constituem o maior grupo de tumores cerebrais primários malignos, com cerca de 30% de incidência entre eles. São ditos primários porque têm origem diretamente cérebro e não decorrem de metáteses de outros sítios. Esses gliomas que afetam o sistema nervoso central podem ser divididos em dois grandes grupos: os de baixo grau, de menor agressividade e melhor evolução, e os de alto grau, de grande agressividade, que levam a um tempo de vida mediano em torno de 12 a 16 meses, a despeito dos avanços tecnológicos e do desenvolvimento de novos medicamentos na última década. Apesar da incidência relativamente baixa dos gliomas, a mortalidade decorrente deles é bastante alta, com apenas 5 a 10% dos pacientes vivos em cinco anos. No Brasil, os dados epidemiológicos para os gliomas de alto grau não são bem conhecidos, mas estimam-se 11.320 novos casos de tumores do sistema nervoso central como um todo para o biênio 2018/2019.

Os fatores que contribuem para o desenvolvimento de gliomas ainda não são bem compreendidos, mesmo porque a grande maioria dos pacientes com essa doença não apresentam histórico familiar ou qualquer outro fator de risco identificável. Também não existem programas de rastreamento para diagnóstico precoce da doença, que possibilitaria tratamentos em fase mais precoce e melhores desfechos, a exemplo do que ocorre para a detecção do câncer de mama, através da mamografia, ou da utilização do Papanicolau, para os tumores de colo de útero.

Na literatura, a angiogênese é descrita como o mecanismo de formação de vasos sanguíneos e é apontada como crucial no desenvolvimento de gliomas de alto grau. A produção de vasos sanguíneos é variável em seres humanos, e é determinada por alterações genéticas herdadas.

Diante das constatações – os gliomas de alto grau levam à alta mortalidade, seus fatores de risco são pouco compreendidos, o aumento de vasos sanguíneos é considerado crucial para o desenvolvimento tumoral e estaria ligado às modificações genéticas, não existem processos de rastreamento da doença que poderiam levar ao seu diagnóstico e tratamento precoce – realizamos, durante cinco anos, estudos para localizar genes que estariam ligados ao risco de desenvolvimento da doença e que poderiam servir como elementos para o rastreamento desta neoplasia que, embora de baixa incidência, ocupa a nona e décima posição entre os tumores mais prevalentes entre homens e mulheres no Brasil.

A pesquisa, desenvolvida no Laboratório de Genética do Câncer (Lageca) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp, foi orientada pela responsável pelo laboratório, professora Dra. Carmen Sílvia Passos Lima, que mantêm linhas de pesquisas relacionadas à genética do câncer.  O estudo em questão, que teve como foco tumores cerebrais de alto grau, contou com a colaboração do Departamento de Oncologia Clinica e do Departamento de Neurologia da FCM, que recrutaram pacientes atendidos, respectivamente, no ambulatório de Oncologia Clínica e no ambulatório de Neurocirurgia e, também, do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da USP, que colaborou fornecendo material genético e dados de seus pacientes.

Resultados

A motivação da pesquisa adveio ainda do fato de que, talvez devido à sua baixa incidência, trata-se de uma doença muito pouco estudada no mundo. O estudo se justifica particularmente no Brasil, em que prevalece uma população altamente miscigenada, enquanto trabalhos desenvolvidos na Europa, na China envolvem povos com características étnicas completamente diferentes e homogêneas, o que pode determinar alterações genéticas herdadas também diferentes. Em vista disso, propusemo-nos a localizar alterações genéticas herdadas, encontradas em brasileiros, que podem levar certos indivíduos a enfrentar mais riscos do que outros em relação ao desenvolvimento de gliomas de alto grau, foco que adotamos principalmente em decorrência da maior letalidade desses tumores e do desconhecimento dos seus fatores de risco.

Como já é sabido que nos casos de glioma de alto grau o aumento da vascularização é essencial para o desenvolvimento e crescimento do tumor, a pesquisa centrou-se em descobrir se efetivamente existia uma correlação entre alterações em genes relacionados ao processo de formação de vascularização e o desenvolvimento da doença na população brasileira.  Para isso, o estudo incluiu 205 pacientes diagnosticados com gliomas de alto grau e 205 controles (pessoas saudáveis), doadoras do banco de sangue do hemocentro da Unicamp, para avaliação genética.

Os resultados das análises permitiram comprovar, de forma inédita na população brasileira, que determinadas alterações genéticas são responsáveis pelo aumento da vascularização e pelo maior risco de desenvolvimento de gliomas, corroborando achados de grupos internacionais em trabalhos desenvolvidos com outras etnias em Portugal e na China. Mais que isso, foram também descobertas alterações genéticas inéditas que elevam o risco de desenvolver o glioma, que não haviam sido ainda reportadas mesmo em nível internacional. Esses achados acabam de ser publicados na edição de setembro de 2019, da revista Tumor Biology, com o seguinte endereço eletrônico: https://doi.org/10.1177/1010428319872092

Consequências

No que podem acrescentar essas novas descobertas? A perspectiva é a de que os novos achados, conjuntamente com os resultados obtidos por pesquisadores de outros países, possam revelar pontos de intersecção que potencializem os resultados e permitam chegar a um melhor entendimento da doença e a formas de rastreamento dirigido. No rumo destes objetivos, estamos agora compilando conclusões de trabalhos publicados em nível internacional. Aliando as nossas descobertas com as de outras vias genéticas já descritas, que também apontam na direção do aumento do risco da doença, talvez possamos formar uma ferramenta de rastreio para uma população especifica.

No estudo, avaliamos nove alterações genéticas em genes relacionados ao processo de formação de vasos e encontramos um significativo aumento no risco da doença em quatro delas. Como os gliomas podem ter origem em outras vias genéticas herdadas, juntando os dados desse trabalho aos outros estudos que já reportaram aumento de risco da doença com alterações de genes em outras vias, aumenta-se o potencial de se chegar ao que se chama de “assinatura genética” de alto risco. Se identificado em um mesmo individuo um conjunto dos fatores que o predispõem ao desenvolvimento do tumor, seria viável submetê-lo, periodicamente, a exames que detectem precocemente o desenvolvimento da doença.

A presença das alterações genéticas que estudamos está relacionada ao aumento da possibilidade de seu portador desenvolver a doença. E, se levadas em consideração concomitantemente outras vias genéticas também estudadas, têm-se um conjunto de modificações genéticas que podem levar ao aumento ainda maior do risco, e é para esses indivíduos que pensamos em um dia realizar um rastreamento individualizado que potencialmente impacte em melhores desfechos.

(texto referente à tese de mestrado da oncologista Dra. Vivian Castro Antunes de Vasconcelos, pela Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp).

Câncer de cérebro não é uma doença frequente. Corresponde a aproximadamente 2% dos cânceres. No entanto, pode ser potencialmente grave, já que atinge um órgão fundamental no controle das funções essenciais do corpo.  O Grupo SOnHe convidou o neurocirurgião Victor Vasconcelos, para dar alguns esclarecimentos sobre o câncer de cérebro. A entrevista segue abaixo.

O que é câncer de cérebro?

Os tumores cerebrais podem surgir das células do próprio sistema nervoso, sendo – nesses casos – considerados tumores primários. Podem advir também de tumores preexistentes em outros órgãos do corpo, quando são secundários ou metástases cerebrais, e podem ser diferenciados entre benignos ou malignos. No primeiro caso, são lesões que têm o crescimento lento, podem causar sintomas com evolução gradual e, frequentemente, podem ser acompanhados por exames de imagem periódicos ou tratados com cirurgia. Já o crescimento dos tumores malignos é mais acelerado, tendem a causar mais sintomas e geralmente demandam de tratamento cirúrgico associado às demais modalidades de tratamentos complementares, como quimioterapia e radioterapia.

Quais são os fatores de risco do câncer no cérebro?

São fatores de risco comprovados: exposição à radiação, quadros de diminuição da imunidade, como em paciente portadores de Aids ou em uso de medicações que diminuem as defesas do corpo e algumas doenças genéticas raras, como neurofibromatose e Síndrome de Li-Fraumeni.  Pacientes com câncer em outras partes do corpo têm maior chance de apresentar tumor metastático no cérebro, em especial em casos de câncer de pulmão, de mama, melanoma e de rim. O uso de aparelho celular vem sendo bastante estudado como fator de risco para surgimento de tumores, entretanto sua associação ainda não está comprovada.

Quais são os sintomas ou sinais de alerta?

Os sintomas do câncer cerebral são muito variados, já que diversas áreas cerebrais com funções diferentes podem ser acometidas. Geralmente, os sintomas podem decorrer da compressão ou da invasão que o tumor causa sobre as estruturas cerebrais ou de distúrbios hormonais causados pela lesão, como nos tumores da glândula hipófise.  A dor de cabeça é o sintoma mais comum, surgindo entre 33% a 71% dos doentes. No entanto, nem todo quadro de cefaleia é sugestiva de tumor cerebral; se for um sintoma diário e persistente ao longo de dias, com intensidade crescente e mais comum à noite ou ao acordar, é sinal de alerta. E deve ser investigada especialmente quando é acompanhada de demais sinais e sintomas como como vômitos recorrentes, crises epilépticas, sonolência excessiva, confusão mental, deficiência gradual da movimentação ou da sensibilidade de alguma parte do corpo e dificuldades de fala e da visão.

Como é feito o diagnóstico? Há meios de prevenção ou rastreio?

Atualmente não existe comprovação de benefício de exames preventivos de rotina, como recomendados no câncer de mama, próstata ou de intestino. Os tumores geralmente são diagnosticados em pacientes com sintomas neurológicos persistentes, sem causa aparente ao realizarem avaliação neurológica específica ou em pacientes sem sintomas neurológicos que investigam outras queixas. Estudos radiológicos, preferencialmente ressonância de crânio com contraste, são capazes de identificar lesões, mas o diagnóstico definitivo necessita de uma biópsia, já que outras doenças de origem inflamatória ou infecciosa podem causar alterações semelhantes nos estudos de imagem cerebral.

Quais as opções de tratamento?

A conduta no câncer cerebral depende do tipo de tumor a ser tratado. Os tumores benignos que não causam nenhum sintoma são apenas acompanhados com exames radiológicos periódicos. Quando causam sintomas, são submetidos à cirurgia com o objetivo de máxima remoção tumoral, exceto quando as lesões se localizam em áreas cerebrais com grandes chances de sequelas. Nos tumores malignos, normalmente se realiza a cirurgia seguida de uma terapia complementar com quimioterapia e radioterapia para tratamento de todas as células tumorais não removidas, além de diminuir a chance de recaídas em tumores com características sugestivas de crescimento rápido. Outros tumores podem ser tratados apenas com medicamentos, como em alguns casos de tumores da glândula hipófise. Tratamentos alternativos com novas drogas, uso de vírus ou vacinas estão em desenvolvimento, mas ainda disponíveis apenas em protocolos de pesquisas.

Há cura para o câncer de cérebro? Quais os riscos de sequelas?

É possível curar tumores cerebrais dependendo do seu tipo específico. Geralmente são curados os tumores benignos removidos por cirurgia ou alguns tipos de tumores malignos muito sensíveis ao tratamento de quimioterapia ou radioterapia. No entanto, há tipos de tumores que não podem ser curados, mas podem ser controlados por períodos variáveis. O risco de sequelas depende principalmente da localização e do tamanho do tumor, da sua infiltração no tecido cerebral e da malignidade. Diversas tecnologias em neurocirurgia, como monitorização intraoperatória e métodos minimamente invasivos, estão disponíveis para diminuir o risco de sequelas do ato cirúrgico. Nos tratamentos complementares, variadas modalidades de quimioterapias e de radioterapias com fracionamento de doses e delimitação mais precisa de área a ser tratada têm sido desenvolvidas recentemente, reduzindo os efeitos colaterais do tratamento.

Dr. Victor Vasconcelos

Neurocirurgião

Convidado pelo Grupo SOnHe