No dia 9 de outubro, foi aprovado no Brasil, pela Anvisa, a medicação Erdafitinibe (Erfandel®) para uso em pacientes com câncer de bexiga. Essa foi a primeira droga do tipo terapia-alvo para tratamento específico deste tipo de tumor.

No estudo que levou à aprovação, o Erdafitinib foi testado em indivíduos com tumores de bexiga do tipo urotelial – o mais comum desse órgão – localmente avançados ou metastáticos que tinham utilizado anteriormente quimioterapia e tivessem apresentado progressão da doença. Não só isso, os pacientes eram selecionados para o tratamento apenas se tivessem mutação no gene FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor), que é um receptor presente nas células e que pode estar alterado em algumas neoplasias malignas, como alguns tumores de bexiga. No estudo, que foi de fase II (uma etapa intermediária dos estudos clínicos), o objetivo foi avaliar se a droga era ativa nesse tipo de tumor e não havia braço comparador. A taxa de resposta foi de 40%, com sobrevida global mediana de 13,8 meses. Os efeitos colaterais de alto grau ocorreram em 46% dos pacientes, ou seja, a toxicidade foi importante, apesar de não ter sido limitante ao seu uso.

Esta droga já tinha sido aprovada nos EUA em abril deste ano e é um avanço importante para os pacientes com câncer de bexiga, que – após vários anos sem novidades – receberam nos últimos anos novas opções, principalmente com o advento da imunoterapia moderna. Com essa terapia-alvo, o manejo desses pacientes fica mais personalizado e eficiente, melhorando suas vidas.

Deve-se lembrar que é uma medicação oral e, portanto, apesar da aprovação na Anvisa, ainda não é obrigatória a cobertura pelos planos de saúde. Abordamos esse assunto em post anterior (acesse aqui https://sonhe.med.br//2019/09/03/simparaquimiooral/).

Referências:

Loriot Y, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2019;381:338-48.

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10285482019&pIdAnexo=11571043

No último dia 30 de outubro, o oncologista Dr. Rafael Luís, do Grupo SOnHe, realizou a defesa de sua dissertação de mestrado, na Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Seu orientador foi o CEO do grupo, Prof. Dr. André Sasse.

O tema do mestrado foi “Análise de custo-efetividade do Sorafenibe para o carcinoma hepatocelular (CHC) avançado no contexto do Sistema Único de Saúde (SUS)” e teve como objetivo definir se a medicação Sorafenibe era custo-efetiva para tratamento de câncer de fígado de pacientes do sistema público de saúde no Brasil. Uma terapia é custo-efetiva quando seu custo leva a um benefício que seja significativo e dentro de um valor viável economicamente para o país em questão.

Hoje, o SUS não fornece qualquer tratamento que tenha benefício clínico comprovado para esses pacientes. O Sorafenibe é uma droga que está no mercado desde 2008, aprovada para este tipo de tumor e já é padrão de tratamento desde então na maioria dos sistemas de saúde, inclusive no sistema privado brasileiro.

A dissertação do Dr. Rafael mostrou que, com o preço praticado hoje, o Sorafenibe não é custo-efetivo, em razão do alto valor de compra desta medicação. Entretanto, foi argumentado que com o desconto de pelo menos 8% no preço (algo bem factível), este tratamento poderia ser incorporado ao SUS e beneficiar milhares de pacientes por ano. Deste modo, a conclusão dos autores foi que seria possível e interessante uma discussão entre o SUS e a indústria farmacêutica para uma negociação de preço.

Dr. Rafael recebeu seu título de mestre e, juntamente com o Dr. André Sasse e todos do Grupo SOnHe, manterão a linha de pesquisa em farmacoeconomia, visando estudar estratégias que possam beneficiar a população brasileira, promovendo melhora do cuidado em Oncologia, balanceada com a sustentabilidade do sistema de saúde do nosso país.

No início deste mês de outubro, vários meios de comunicação noticiaram o sucesso de um novo tratamento para câncer realizado no Centro de Terapia Celular do Hospital da Universidade de São Paulo | Campus Ribeirão Preto (USP/RP). Definitivamente, é uma terapia nova e revolucionária na área da Oncologia, porém acreditamos que são necessários alguns esclarecimentos sobre o assunto.

O tratamento em questão é chamado de CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell, em inglês), que significa célula T com receptor de antígeno quimérico, sendo um tipo de imunoterapia personalizada. Trata-se de um método que se baseia na coleta de células de defesa do organismo do paciente (linfócitos T), na modificação genética laboratorial das mesmas e na reintrodução dessas células no sangue do paciente. A modificação genética realizada é específica e direcionada para um tipo de proteína presente nas células “doentes” do câncer. No caso da USP/RP, o paciente apresentava um tipo de câncer das células de defesa (linfócitos B), chamado Linfoma Não-Hodgkin e já havia recebido diversos tratamentos já padronizados mundialmente, porém mantinha a doença em progressão. Para ele, as células foram modificadas para atacar os linfócitos B doentes e levaram a uma resposta clínica e laboratorial importantes.

O CAR-T é um tratamento que vem sendo estudado nos últimos anos e foi desenvolvido na esteira das novas imunoterapias em Oncologia, que trouxeram a ideia de utilizar as armas naturais do organismo contra o câncer. Um dos estudos mais emblemáticos, e que levou à primeira aprovação do uso do CAR-T em humanos pelo Food and Drug Administration (FDA, a agência reguladora dos EUA), foi publicado em uma das mais prestigiadas revistas científicas de Medicina, a The New England Journal of Medicine, no início de 2018. Neste caso, o CAR-T levou a resultados extraordinários em crianças e adultos jovens com um outro tipo de câncer de células do sangue, a leucemia linfoblástica aguda.

Um dos pontos que precisam ficar claros e que, muitas vezes, é erroneamente reportado pela imprensa, é o fato de que, apesar da resposta clínica (redução da dor) do paciente em questão ter sido excelente, isso não significa que a mesma terá uma duração longa e, menos ainda, que ela significará a cura da neoplasia. Para tanto, são necessários alguns anos de acompanhamento com exames de sangue, imagem e consultas médicas para observar uma remissão completa e duradoura da doença. Portanto, descrições de desaparecimento de todas as células ou cura da doença ainda não deveriam ser noticiadas.

Além disso, a terapia CAR-T é um método de extrema complexidade, necessitando de uma estrutura grande e cara para sua realização, visto que são requeridos laboratórios especializados, um local que possa realizar transplante de medula óssea, além de equipe multiprofissional com treinamento. Um dos pontos de grande importância para os brasileiros é que este caso mostrou que o laboratório da USP/RP está preparado para realizar este tipo de tratamento, o que serve de modelo para expansão do mesmo no país, e que pode levar a uma redução – necessária – do custo, o qual pode chegar a R$ 4 milhões. Lembramos que a estrutura do hospital da USP/RP teve o apoio da FAPESP e do CNPq, instituições de fomento à pesquisa do governo, tão necessárias para o desenvolvimento da pesquisa científica no nosso país. Não só isso, foi realizado no Sistema Único de Saúde (SUS), sem ônus financeiro ao paciente.

Outro ponto a ser reforçado é que o paciente utilizou o tratamento em modalidade de “uso compassivo”, que ocorre quando um paciente não preenche os critérios para participar de um estudo clínico com alguma droga ou terapia nova e ainda não aprovada, porém que já tenha mostrado efeito benéfico em análises anteriores. Agora, um ensaio clínico será aberto e poderá recrutar mais pacientes, ainda em um contexto selecionado e restrito.

Por fim, é de suma importância ressaltar que a terapia com CAR-T só teve eficácia comprovada para alguns tumores até o momento e, atualmente, é aprovada nos EUA pelo FDA apenas para algumas neoplasias hematológicas, ou seja, do sangue, como linfomas e leucemias. Os estudos clínicos com tumores sólidos (como próstata, mama, cólon, entre outros) estão em andamento e a esperança é de que mostrem atividade tão boa quanto, ou até melhor.  Porém, para tal, é necessário ainda muita pesquisa e que, felizmente, pode ser feita, inclusive, por centros brasileiros. Não só isso, será necessário que tanto o SUS quanto o sistema privado consigam incorporar o CAR-T à gama de tratamentos disponíveis à população, o que deve ser um desafio, devido aos custos elevados. Continuaremos suportando, incentivando e participando do desenvolvimento científico brasileiro e esperamos que o CAR-T possa um dia representar uma nova opção para novos pacientes.

Referências:

Maude SL, et al. Tisagenleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Eng J Med. 2018;378:439-48

https://jornal.usp.br/ciencias/ciencias-da-saude/terapia-inedita-na-america-latina-devolve-futuro-a-paciente-com-cancer-terminal/

https://g1.globo.com/ciencia-e-saude/noticia/2019/10/10/brasileiro-com-cancer-terminal-tera-alta-apos-terapia-genetica-pioneira-obter-sucesso-pela-1a-vez-na-america-latina.ghtml

https://istoe.com.br/tratamento-de-medicos-da-usp-faz-desaparecer-celulas-de-linfoma/

 

A saúde bucal é sempre um assunto que merece muita atenção; entretanto, ela é ainda mais importante quando falamos de pacientes com câncer, que requerem cuidados especiais para manter sua qualidade de vida e bem-estar.

A quimioterapia e a radioterapia atuam por meio da inibição ou destruição de células, não diferenciando precisamente as células neoplásicas das células normais. Dessa forma, há uma maior chance de surgimento de efeitos colaterais.

As manifestações ou complicações mais frequentes são: mucosite, candidose, xerostomia, cárie de radiação, disgeusia, perda do paladar, trismo muscular, alterações vasculares e osteorradionecrose.

Muitos pacientes imunossuprimidos por quimioterapia, no intervalo de 7 a 15 dias depois de iniciado o tratamento, apresentam risco de desenvolvimento de lesões bucais dentárias ou periodontais, relacionadas aos focos odontogênicos preexistentes. Em pacientes que recebem quimioterapia mielossupresiva, com os efeitos adversos mais comuns representados por neutropenia (imunidade comprometida, que deixa o paciente mais susceptível a infecções) e trombocitopenia (podendo ocorrer sangramento gengival, até mesmo espontaneamente, devido à baixa produção de plaquetas).

Comumente, pacientes submetidos à radioterapia de cabeça e pescoço apresentam efeitos colaterais relacionados ao tipo e à dose de radiação, duração do tratamento, localização da lesão, volume de tecido irradiado e fatores predisponentes do paciente, como nível de higiene, focos de infecção, uso preexistente de fumo e álcool. Complicações dentais e orais são comuns entre esses pacientes, incluindo desfiguração facial, disfunção crônica das glândulas salivares e trismo.

A xerostomia é quando a boca fica excessivamente seca. Isso acontece devido às alterações nas glândulas salivares, causadas principalmente pela radioterapia. Com a ausência do efeito protetor da saliva, pode ocorrer mau hálito e aumento da ocorrência de cáries, deixando a mucosa mais vulnerável a infecções.

Outras consequências da xerostomia são a atrofia das papilas da língua, inflamação e fissuras, resultando em sensibilidade, ardência e dor. Pode haver complicações na gengiva e, em casos extremos, a perda de dentes, além da dificuldade de utilização de dentaduras e incômodos com aparelhos protéticos.

Já a mucosite é uma condição ulcerativa difusa que se manifesta não somente na boca, mas em todo o trato gastrointestinal. Suas lesões extremamente dolorosas podem dificultar ou impedir que o paciente consiga ingerir alimentos sólidos e, em casos extremos, até mesmo a água.

Alguns agentes modificadores ósseos – bifosfonados – prescritos para a prevenção de eventos ósseos em pacientes com metástases ósseas, apresentam risco de causarem osteonecrose de mandíbula.

É aconselhável que todo paciente com diagnóstico de câncer seja encaminhado para uma avaliação odontológica antes de iniciar o tratamento, particularmente se o tratamento for para câncer de cabeça e pescoço ou se for prevista uma imunossupressão profunda e prolongada. O objetivo primário é a identificação de qualquer infecção dentária em atividade para que possa ser tratada em definitivo antes de iniciar o tratamento quimioterápico. Isto é especialmente importante para pacientes de alto risco e com indicação de extração dentária, pois é um fator de risco bem conhecido para complicações, incluindo infecções e osteonecrose de mandíbula em pacientes em uso de bifosfonados e osteonecrose devido à radioterapia de cabeça e pescoço.

Em adição, screening e aconselhamento dentário (uso correto do fio dental, técnicas de escovação, características das cerdas das escovas, uso de enxaguatórios sem álcool, utilização de substâncias que aumentem o fluxo salivar ou saliva artificial para tratamento de xerostomia e limpeza de aparelhos protéticos, laserterapia para mucosite) reforçarão a importância da higiene oral e da manutenção da cavidade oral livre de infecção, que reduzem – consequentemente – o risco de desenvolver infecção localizada e sistêmica durante períodos previstos de neutropenia.

O importante é saber que é possível prevenir e controlar cada um desses sintomas e a principal ferramenta para isso é a manutenção rigorosa da higiene bucal e o cuidado odontológico antes, durante e após as terapias para o câncer. O trabalho multidisciplinar é fundamental para o sucesso do tratamento oncológico. Logo, o tratamento odontológico, proporcionará mais conforto e bem-estar durante as diversas fases do tratamento, podendo impactar positivamente na qualidade de vida do paciente.

O Congresso ESMO 2019, em Barcelona, foi marcado pela apresentação de vários estudos que tem o potencial de mudar a conduta, em curto prazo, em vários tipos de neoplasias. Foi uma surpresa, uma mudança de postura dos pesquisadores e da comissão organizadora. Esse congresso, tradicionalmente, era utilizado para discutir a aplicação das evidências apresentadas anteriormente em outros congressos ou artigos científicos, e pouca atenção era dada às inovações, às apresentações inéditas. Apresento o que mais chamou a atenção nesses quatro dias de congresso, nas áreas de minha atuação.

Tumores urológicos: Houve a apresentação de mais um estudo negativo para tratamento adjuvante em câncer renal operado, localmente avançado. Não é propriamente uma novidade, mas uma confirmação de estudos anteriores com outros medicamentos. Em pacientes com câncer renal localmente avançado e operados, há um grande risco de recidiva da doença, com surgimento de metástases. Vários tratamentos foram avaliados, para uso profilático, preventivo, após a cirurgia, na expectativa que o risco de recidiva diminuísse. No entanto, com as terapias-alvo atuais, todos os resultados foram negativos, sem benefício consistente. O padrão, hoje, continua sendo fazer acompanhamento regular dos pacientes operados, sem nenhum tratamento adjuvante à cirurgia.

Para pacientes com câncer renal metastático, a combinação de dois imunoterápicos (Ipilimumabe e Nivoilumabe) mostrou-se superior à utilização de um só (Nivolumabe), apesar do maior risco de toxicidade. Foram apresentados dados tentando utilizar a combinação apenas nos casos em que o uso do Nivolumabe não foi bem-sucedido, mas sem dados convincentes.

Em câncer de bexiga avançado, houve apresentação interessante, apesar de inicial, da combinação de uma nova medicação quimioterápica (Enfortumabe Vendotina) associada à imunoterapia (Pembrolizumabe), que demonstrou resultados muito bons em pacientes não candidatos a quimioterapia com cisplatina. Apesar de ser um estudo com um grupo só, e não ser um estudo comparativo, com grupos separados aleatoriamente para receberem tratamento padrão versus experimental, a taxa de resposta observada, de 62%, é excepcional. Nos controles históricos a chance de haver resposta habitualmente era de menos de 40%.

Porém, em câncer de bexiga metastático, o resultado mais importante foi que uma outra imunoterapia (Atezolizumabe) demonstrou melhorar o prognóstico dos pacientes ainda sem tratamento prévio, quando associado à quimioterapia. Os resultados ainda precisam amadurecer, ser avaliados com seguimento mais longo para avaliar se há impacto na expectativa de vida dos pacientes. Mas os resultados iniciais são promissores, com importante melhora taxas de controle de doença. A imunoterapia vinha sendo estudada após a falha da quimioterapia. Este estudo demonstra que provavelmente associar os dois tratamentos desde o início pode ser a melhor opção para a maioria dos pacientes.

Em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático, foram selecionados pacientes com alterações genéticas específicas – deficiência de genes de reparo ao DNA. Nestes casos, uma nova medicação, com mecanismo de ação inovador, o Olaparibe, foi superior à Enzalutamida ou à Abiraterona, dois agentes hormonais da nova geração. Essa informação pode mudar a rotina de tratamento, e caminha para maior personalização do tratamento, com identificação de perfis diferentes de tumores que podem responder melhor a terapias direcionadas às suas alterações específicas.

Um outro estudo importante avaliou o sequenciamento ideal de tratamento em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático após falha de quimioterapia com docetaxel e mais um agente hormonal (abiraterona ou enzalutamida). Nesses casos, o uso de quimioterapia com cabazitaxel foi superior ao uso sequencial dos novos agentes hormonais.

Colorretal: Um estudo muito importante em câncer colorretal metastático foi conduzido em uma população pouco avaliada em estudos anteriores, e que classicamente apresenta um pior prognóstico – pacientes com tumores com mutação no gene BRAF V600E, que já falharam a uma linha de quimioterapia. Resultados importantes foram apresentados, demonstrando que o bloqueio triplo das vias de sinalização BRAF-MEK-EGFR, com Encorafenib, Binimetinib e Cetuximabe proporciona benefícios significativos. A adição de Binimetinibe ao bloqueio duplo (que já demonstrava ganhos significativos em comparação a quimioterapia convencional) aumentou a taxa de resposta, de 20% para 26% e discretamente a sobrevida global (de 8 para 9 meses), em avaliação preliminar. Mesmo assim, a combinação tripla deve ser o padrão para pacientes BRAF mutado em segunda ou terceira linha, especialmente por não agregar toxicidade. Estudos em 1a linha estão em andamento.

Outro estudo interessante avaliou a utilização de quimioterapia pré-operatória em pacientes com câncer de colón, localmente avançado. Os resultados demonstraram que as toxicidades são baixas, as complicações operatórias mínimas, e os resultados em médio prazo satisfatórios. Precisamos dados de longo prazo.

Hepatocarcinoma: Importante estudo comparou uso de imunoterapia com Nivolumabe versus Sorafenibe, em pacientes com hepatocarcinoma avançado. Apesar das altas expectativas, o uso de imunoterapia não foi superior ao (ainda) padrão atual. Não houve diferença em sobrevida global, apenas menos toxicidades. Mas ainda falta evoluir um pouco mais. Talvez estudos com combinação possam futuramente mudar a rotina.

 

Entre os dias 27 de setembro e 2 de outubro de 2019 aconteceu em Barcelona na Espanha o congresso anual da Sociedade Européia de Oncologia (ESMO 2019), evento que contou com a participação de mais de 22 mil pessoas do mundo inteiro envolvidas de alguma forma no estudo e tratamento do câncer. Especificamente nos tumores de mama e ginecológicos (em especial os de ovário), tivemos a divulgação de resultados de estudos que provavelmente mudarão o tratamento em algumas situações específicas. Como já é tendência na Oncologia recente, estudos que levaram em conta a individualização do tratamento e a busca de drogas que agem em alvos específicos da célula tumoral tiveram destaque.

Mama: Dois estudos avaliaram o papel dos inibidores de ciclina em mulheres com câncer de mama metastático ou avançado sem condições de cirurgia e receptores hormonais positivos que se beneficiam de tratamentos hormonais. Essa classe de drogas bloqueia o ciclo celular, impedindo a duplicação das células tumorais, revertendo a resistência ao tratamento hormonal (endócrino) em muitos casos. O estudo MONALEESA-3 mostrou redução do risco de morte da ordem de 28% para pacientes que fizeram uso do Ribociclibe (inibidor de ciclina) junto ao tratamento hormonal convencional, conseguindo adiar a progressão da doença em mais de oito meses. Mulheres que usaram o novo medicamento associado ao tratamento endócrino permaneceram mais tempo livres de quimioterapia em relação ao grupo placebo, que não recebeu a medicação. O estudo MONARCH-2 avaliou o uso de outro inibidor de ciclina, o Abemaciclibe, e focou em tumores mais resistentes, que falharam precocemente após o câncer inicial ou progrediram após uma primeira tentativa de tratamento. Para estes casos, o uso do medicamento reduziu o risco de morte em 25% e aumentou a sobrevida global em quase dez meses. Além disso, o desempenho foi particularmente bom nas pacientes metastáticas com doença mais agressiva como no fígado e pulmão. Em média, as mulheres que fizeram uso do Abemaciclibe demoraram 50 meses para fazer a primeira quimioterapia, enquanto no grupo controle esse tempo foi de 22 meses. Apesar dessas duas drogas estarem aprovadas no Brasil pela Anvisa e já estarem disponíveis para comercialização, ainda não fazem parte do rol de procedimentos e eventos em saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), o que faz com que pacientes com convênios de saúde tenham dificuldades em ter acesso a elas. Por serem de alto custo, também não estão disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS).

Outro importante estudo em câncer de mama, dessa vez com foco nas pacientes com tumores triplo negativo, um subtipo que tende a ser mais agressivo e acometer mulheres mais jovens, avaliou o papel da imunoterapia em mulheres com tumor localmente avançado, não metastático e que seriam submetidas a cirurgia com intenção curativa posteriormente. A imunoterapia, já utilizada com sucesso em tumores como pulmão, rim e melanoma tem a função de estimular o nosso sistema imunológico no combate às células tumorais. O estudo KEYNOTE 522 avaliou a inclusão do Pembrolizumabe por seis meses ou placebo ao esquema padrão de quimioterapia com paclitaxel/carboplatina seguido de antraciclinas e só então as pacientes foram operadas, recebendo mais nove doses (27 semanas) da imunoterapia depois da cirurgia. Foram mais de mil pacientes avaliadas. O principal objetivo era aumentar a taxa de desaparecimento do tumor na hora da cirurgia. A imunoterapia aumentou 27% a mais, de 51 para 65%. Todas as pacientes que receberam a droga associada à quimioterapia se beneficiaram mesmo aquelas que não expressavam a proteína PD-L1, considerada um marcador preditor de resposta à imunoterapia em outros tumores. Como o estudo tem um seguimento curto, ainda não temos os dados de sobrevida disponíveis, porém esse resultado traz uma nova esperança para as pacientes com tumores triplo negativo e deve mudar a conduta no tratamento destes tumores em um futuro próximo.

Ovário: Três importantes estudos que avaliaram o papel dos inibidores da PARP foram apresentados este ano na ESMO para câncer de ovário. As enzimas PARP normalmente estão envolvidas em uma via para reparar o DNA danificado dentro das células. Os genes BRCA (BRCA1 e BRCA2) também estão normalmente envolvidos em uma via diferente de reparo do DNA e as mutações nesses genes podem bloquear essa via. Ao bloquear a via PARP, esses medicamentos tornam difícil às células tumorais com um gene BRCA mutado reparar o DNA danificado, muitas vezes levando essas células à morte. Os três estudos apresentados avaliaram mulheres com câncer epitelial de ovário de alto grau avançado ou metastático após o tratamento convencional com quimioterapia a base de platina, cirurgia e após, foram avaliadas para receber inibidor de PARP em manutenção ou não. O estudo PAOLA avaliou o inibidor da PARP Olaparibe associado com o Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal que inibe a formação de vasos sanguíneos no ambiente tumoral, em pacientes com tumor de ovário após quimioterapia e/ou cirurgia. A combinação aumentou a sobrevida livre de progressão da doença em seis meses para todas as pacientes que a receberam, independente se elas tinham ou não mutação nos genes BRCA 1 e 2 ou mutação de outros genes relacionados ao câncer de ovário. Para as pacientes que tinham alguma mutação nos genes conhecidos como de reparo, o benefício foi ainda maior, da ordem de 12 meses de sobrevida livre de progressão. O estudo PRIMA avaliou o uso do inibidor de PARP Niraparibe numa população de mulheres bem semelhante as que foram incluídas no estudo PAOLA. A sobrevida livre de progressão foi significativa para as pacientes que receberam a medicação, da ordem de cinco meses e naquelas que tinham alguma mutação em genes de reparo, o benefício foi maior, em torno de 12 meses de sobrevida livre de progressão de doença, resultado este muito parecido com os do estudo PAOLA. Já no estudo VELIA, foi avaliada a combinação de quimioterapia com o inibidor de PARP Veiliparibe, seguida ou não de manutenção com veliparibe. Três grupos de pacientes foram avaliadas: um grupo com quimioterapia em associação com placebo; outro grupo com quimioterapia e Veliparibe e manutenção com placebo; e outro grupo com quimioterapia em associação com Veliparibe e manutenção com Veliparibe. Este último grupo que recebeu o inibidor de PARP associado com a quimioterapia e seguiu com a medicação em manutenção teve um ganho significativo de sobrevida livre de progressão de doença da ordem de um ano para as pacientes que tinham alguma mutação em genes de reparo. Quando observamos a população total do estudo que leva em conta as pacientes com e sem mutação em genes de reparo, o benefício foi menor, em torno de cinco meses de sobrevida livre de progressão. Vale ressaltar que pacientes que usaram a associação de quimioterapia com inibidor de PARP tiveram mais efeitos adversos relacionados ao tratamento (mais toxicidades).

Se fizermos uma análise conjunta, o resultado desses três estudos veio corroborar o papel importante dos inibidores da PARP no tratamento das pacientes com tumor epitelial de ovário, o que provavelmente mudará o tratamento dessa neoplasia nos próximos meses. Vale ressaltar que, por serem medicações de uso oral, para ter cobertura pelos planos de saúde é preciso que tais drogas sejam incluídas no rol de procedimentos e eventos em saúde da ANS. Uma nova versão desse rol está programada para ser lançada somente em 2021. Por serem de alto custo, também não estão disponíveis no SUS.

Entre os dias 27 de setembro e 1 de outubro de 2019, nós, oncologistas do grupo SOnHe, estivemos em Barcelona para participar do Congresso Europeu de Oncologia clínica (ESMO), um dos maiores encontros de Oncologia do mundo. O evento foi de altíssimas qualidade e importância e abordou temas variados, desde novos estudos de medicamentos para o tratamento do câncer, passando por discussões sobre economia em saúde e cuidados paliativos, até uso de novas tecnologias, incluindo a inteligência artificial.

Na primeira sessão presidencial – formada por apresentações de estudos com especial importância e que podem mudar a prática clínica – o câncer de pulmão foi um dos temas mais palpitantes com dois estudos apresentados. O primeiro foi o FLAURA, um ensaio clínico que avaliou o uso do Osimertinibe, um inibidor de EGFR, em primeira para pacientes com neoplasia pulmonar de não-pequenas células metastática com mutação do gene EGFR. Os indivíduos incluídos receberam Osimertinibe ou o tratamento-padrão até então (inibidores de EGFR de primeira geração) e, anteriormente, já havia sido reportado um aumento da sobrevida livre de progressão. Nesta apresentação, foram descritos os dados de sobrevida global, a qual foi maior nos pacientes tratados com Osimertinibe, com uma redução de 20% do risco de morte, representando um aumento de 6,8 meses na mediana e resultando que, em três anos, 10% a mais de pacientes (em números absolutos) estavam vivos. Além disso, os efeitos colaterais graves ocorreram menos frequentemente nesses pacientes. O segundo estudo foi o CHECKMATE-227, que avaliou a combinação de duas imunoterapias (Nivolumabe e Ipiimumabe) na primeira linha de pacientes com câncer de pulmão metastático sem mutações EGFR/ALK. O desenho do estudo foi complexo, mas basicamente Nivolumabe + Ipilimumabe foram comparados com Nivolumabe isolado ou associado a quimioterapia, ou quimioterapia, que era o tratamento-padrão até recentemente. Dentre os diversos resultados apresentados, os mais importantes foram os aumentos na sobrevida global dos pacientes com PD-L1 ≥ 1% para a combinação de Nivo/Ipi quando comparado à quimioterapia, assim como na população total independente do PD-L1. Esse esquema de tratamento surge como uma nova opção em primeira linha e pode ser uma estratégia para poupar pacientes de receberem quimioterapia.

Na área do câncer de pele tipo melanoma, foram apresentadas algumas atualizações de estudos com imunoterapia em pacientes metastáticos, com confirmação dos dados de que há um aumento impressionante de sobrevida e que há um grupo de pacientes com um benefício mantido por muitos anos. Um dos mais importantes estudos foi o CHECKMATE-067, que comparava a combinação de Nivolumabe e Ipilimumabe com Nivolumabe ou Ipilimumabe em monoterapia, e os dados mostraram que, após 5 anos, 52% dos pacientes que receberam a combinação estão vivos, enquanto 44% com Nivolumabe e 26% com Ipilimumabe. Tal benefício veio sem piora da qualidade de vida e reforça o papel crucial da imunoterapia no melanoma e lembra a todos da revolução trazida por esse novo tipo de tratamento à Oncologia, já que foi o tipo de tumor onde os primeiros resultados positivos foram apresentados.

Saindo dos estudos clínicos em si, um tema de extrema (e crescente) importância foi abordado de forma bastante notável, a economia em saúde. Com o desenvolvimento da imunoterapia e da terapia-alvo nos últimos anos, os custos em Oncologia aumentaram exponencialmente e, cada vez mais, tem sido motivo de preocupação e discussões entre governos, planos de saúde e sociedade. A sustentabilidade dos sistemas de saúde é algo necessário e que deve ser racionalizado, levando em consideração diversos aspectos, não só médicos, mas também econômicos. Houve discussões em relação a precificação de medicamentos, modelos de avaliação econômica, estratégias para aumento de cobertura, além de troca de experiências entre estruturas de saúde de diversos países. Um ponto importante foi abordado pelo representante da Organização Mundial da Saúde, que detalhou a atualização da lista de medicamentos essenciais da OMS e propôs planos para países com baixo acesso para incorporação de novas tecnologias. Ademais, “toxicidade financeira” foi um termo repetidamente em pauta e envolve o comprometimento financeiro dos pacientes com o tratamento do câncer, mesmo quando este deveria ser papel do sistema público. Num momento de tanta evolução da Oncologia, visões sobre o impacto econômico trazem nós, profissionais da saúde, para a mesa de debate e deve estimular novas maneiras de pensar a saúde e, principalmente, promover novas ideias para solucionarmos não só a sustentabilidade, mas também a igualdade no acesso aos tratamentos.

Outro tema em voga no Congresso foi a inserção dos cuidados paliativos em todo o curso do tratamento do paciente com câncer. Médicos do Chipre mostraram um sistema de sucesso que expandiu o acesso aos cuidados paliativos a todos os pacientes com câncer daquele país, mostrando que não é algo inatingível. Não só isso, o debate sobre cuidados com pacientes metastáticos “sobreviventes de longo prazo” também ocorreu, tendo em vista os resultados cada vez melhores dos novos tratamentos, levando indivíduos que antes viviam poucos meses a viverem muitos anos. Isso traz novas preocupações, já que surgem complicações dos tratamentos e efeitos colaterais antes indetectáveis e que, agora, devem ser mais ativamente abordados, como é o caso da toxicidade cardíaca em mulheres com câncer de mama ou mesmo efeitos de longo prazo das imunoterapias.

Os jovens oncologistas também não ficaram de fora das discussões e a ESMO tem dado bastante apoio a nós. Houve algumas sessões específicas para oncologistas com poucos anos de atividade e dentre os temas, se destacaram a importância das redes sociais para o médico oncologista, a discussão sobre os novos desfechos em Oncologia e uma sessão de “mentoria” sobre as possibilidades de carreira na área. Tudo isso ajuda os jovens oncologistas a escolherem o melhor caminho a trilhar e promoverem o melhor cuidado aos pacientes.

Por fim, mas não menos importante, a área de inovações em Oncologia foi um dos focos do Congresso. O uso de biomarcadores de resposta à imunoterapia é um tema de grande controvérsia, mas também de suma importância, pois ajuda aos médicos a escolherem o melhor tratamento para cada paciente. Ainda não se chegou a um marcador ideal, enquanto muito se pesquisa sobre PD-L1, Tumor mutation burden e infiltrado linfocitário. Ademais, a biopsia líquida tem ganhado espaço para avaliar resposta ao tratamento ou mesmo para definir pacientes que precisam ou não de tratamento adjuvante de seus tumores, podendo contribuir para melhores desfechos e até poupar alguns indivíduos de receberem quimioterapia. Uma outra estratégia apresentada foi a de tentar transformar tumores pouco sensíveis a imunoterapia (“frios”) em sensíveis (“quentes”), e isso tem sido testado com diversos meios, incluindo inoculação de vírus dentro de tumores. Mas, para mim, um dos assuntos mais interessantes foi o uso da inteligência artificial na Oncologia, que tem interligado dados de diversas fontes (big data) para prever resposta a tratamentos, fazer diagnósticos e mesmo definir condutas. Um dos exemplos é o uso da radiômica, ou seja, o conjunto de achados radiológicos de diversos tumores para predizer se um tipo de tumor vai ter uma boa resposta ou vai se comportar mais agressivamente. Não só isso o uso na patologia diagnóstica também tem expandido e gerará cada vez mais discussões, incluindo éticas, já que o computador pode passar a interferir na relação médico-paciente, algo que deve ser tratado com bastante seriedade e cautela.

Enfim, o congresso da ESMO 2019 foi uma oportunidade única de adquirir novos conhecimentos, estimular discussões, promover interação entre profissionais de saúde e, consequentemente, contribuir para a evolução da Oncologia. Eu, assim como todos os colegas do grupo SOnHe, trazemos na bagagem novas ideias para tentarmos melhorar a vida dos nossos pacientes, nosso maior foco.

No dia 17 de outubro é comemorado o Dia Nacional da Vacinação, uma data criada pelo Ministério da Saúde com a finalidade de ressaltar a importância da vacina no controle de doenças e na prevenção de epidemias.

Quando uma pessoa é diagnosticada com câncer, a prioridade é o tratamento da doença e, durante esse período, o paciente pode ter dúvidas sobre o que pode e o que não pode fazer. Tomar ou não uma vacina é uma delas.

As vacinas agem estimulando o sistema imunológico para combater doenças infecciosas, tornando o indivíduo imune às mesmas. O objetivo das imunizações é estimular o organismo a produzir anticorpos contra determinados germes, principalmente bactérias e vírus. O nosso sistema imunológico cria anticorpos específicos sempre que entra em contato com algum germe. Portanto, para que uma determinada vacina tenha sucesso, é necessário que nosso sistema imunológico esteja funcionando bem. Pacientes oncológicos podem ter seu sistema de defesa funcionando de forma ineficaz tanto pela doença quanto pelo tratamento empregado como, por exemplo, a quimioterapia.

Há diferentes tipos de vacinas. As chamadas vacinas atenuadas – como o próprio nome indica – são fabricadas com formas enfraquecidas ou atenuadas do agente etiológico de certa patologia: vacina contra sarampo, rubéola, varicela, febre amarela, herpes zoster, poliomielite, rotavírus e BCG. Outras vacinas são feitas de microrganismos mortos, toxinas ou proteínas de microrganismos (gripe, hepatite A, hepatite B, HPV, pneumonia).

As vacinas atenuadas têm o potencial de causar a doença a qual foram designadas a proteger se o organismo no qual forem inoculadas também estiver enfraquecido, ou seja, se o sistema imunológico do receptor da vacina não estiver forte o suficiente para formar uma resposta e memória imunológicas. Pacientes oncológicos – em especial os que estão em tratamento de quimioterapia – devem evitar tomar essas vacinas pois seu sistema imune pode estar “enfraquecido”. O mesmo vale para pacientes transplantados. Em contrapartida, a menos que se tenha uma recomendação médica específica, pacientes em tratamento oncológico podem ser imunizados com as vacinas feitas de microrganismos mortos, toxinas ou proteínas, como por exemplo, a vacina contra gripe.

Pacientes que já terminaram o tratamento quimioterápico há mais de três meses, os que estão em seguimento sem evidência de doença ou aqueles que estejam recebendo tratamento hormonal (como em muitos casos de pacientes com câncer de mama e próstata), a princípio, podem se vacinar normalmente com qualquer tipo de vacina, desde que comuniquem ao seu oncologista.

William Kaelin, Peter Ratcliffe e Gregg Semenza são os nomes dos três cientistas que receberam o Prêmio Nobel de Medicina 2019, anunciado no último dia 7 de outubro. E a descoberta deles tem muito a ver com a Oncologia.

O fato das células do nosso corpo necessitarem de oxigênio já é sabido há muito tempo, porém o mecanismo de adaptação a mudanças na concentração do mesmo era ainda desconhecido. E esse mecanismo ocorre em diversos momentos, desde quanto se realiza algum exercício físico até quando a pessoa sofre perda de sangue por algum ferimento, ou mesmo quando há mudança grande de altitude.

Anteriormente, já se tinha descoberto que os corpos carotídeos, estruturas próximas às artérias carótidas do pescoço, e o hormônio eritropoietina (EPO) tinham papeis na regulação do uso de oxigênio pelas células, entretanto, o mecanismo molecular ainda era motivo de estudo.

Os três cientistas, depois de uma sequência de incansáveis estudos em laboratório, esclareceram o modo como isso ocorre. Primeiramente, eles descobriram que o gene que produz a proteína HIF-1 (Hypoxia inducible factor 1) está presente em vários tecidos do corpo, não só no sistema circulatório. A HIF-1 tem a função de adaptar o corpo a situações de falta de oxigênio. Com os esforços conjuntos, eles notaram que a concentração de oxigênio normal leva à degradação natural da HIF-1 pela célula por meio da ação da proteína de von Hippel-Lindau (VHL). Porém, em situações de hipóxia (falta de oxigênio), a HIF-1 não é degradada, levando a diversos estímulos por ativação de outros genes. Esses estímulos vão desde a proliferação de novos vasos sanguíneos, passando por um aumento de EPO e das células sanguíneas e chegam até um incremento da divisão celular. Todas essas consequências podem levar ao desenvolvimento ou crescimento de tumores.

O papel de HIF-1 já foi identificado no metabolismo de diversos tipos de câncer. Essa relação vem do fato das células de um tumor se dividirem de forma rápida e, dessa forma, necessitarem de mais oxigênio do que o normal. Não só isso, a proteína VHL está alterada em algumas neoplasias, interferindo na atuação do HIF-1. Sendo assim, o entendimento da via da HIF-1 pode abrir caminhos para novos medicamentos para o tratamento do câncer, como medicações que regulem esta via e levem à morte da célula cancerosa. É um grande passo, mas ainda há muito trabalho pela frente. Esperamos que essa nova descoberta possa se tornar base para novas opções para nossos pacientes.

Referências:

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/

http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/

Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O₂ tension.  Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514

Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275

Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O₂ sensing. Science, 292, 464-468

Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O₂-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

É uma abordagem de cuidado multiprofissional voltada para pacientes com doenças graves ou que ameacem suas vidas, e seus familiares, com o objetivo de alívio de sofrimentos e melhora da qualidade de vida, desde o diagnóstico e ao longo de todo o tratamento e acompanhamento.

Objetiva o cuidado do corpo físico, mas também a alma, o coração e que tudo está interligado, compondo o ser humano no seu todo.

 

Quais os objetivos dos cuidados paliativos? 

Esferas de cuidados:

Sintomas físicos: podem ser dor, náusea, vômito, diarreia, constipação intestinal, mucosite, fadiga/cansaço, falta de ar, alterações no apetite, no peso corporal ou na qualidade do sono.

Sintomas emocionais: o diagnóstico do câncer vem acompanhado de uma série de preocupações e dificuldades emocionais que podem prejudicar sua vida diária e enfrentamento da doença.

Sofrimentos espirituais: Diante de situações difíceis de sofrimento intenso, conseguimos encontrar dentro de nós uma força inata, que parece nos ajudar a seguir em frente.

Converse com seu médico sobre cuidados paliativos

Converse sobre sua doença, tratamento e planejamento de cuidados.

Deixe claro para seu médico o que é de valor para sua vida, até onde deseja ir com os tratamentos.

Explore todas as possibilidades, conheça possíveis malefícios e benefícios de cada opção que surgir para que se abra o caminho que faça mais sentido para você.

Quais as perguntas  posso fazer para meu médico?

Sobre meu diagnóstico

• Que tipo de câncer eu tenho e onde ele se originou?
• Em que parte (s) do meu corpo eu tenho o câncer?

  Sobre sintomas

• Quais sintomas devo esperar desse tipo de câncer?
• Quais atividades podem piorar ou melhorar meus sintomas?

Sobre o tratamento

• Quais são as minhas opções de tratamento neste momento?
  · Como meu tratamento vai impactar na minha vida diária? Conseguirei continuar trabalhando, exercitando-me, realizando minhas atividades usuais?

  Sobre os efeitos colaterais do tratamento

• Quais são os possíveis efeitos colaterais que devo esperar a curto e a longo prazos?
• Que mudanças em meu estilo de vida devo fazer (dieta, atividade física, repouso) para me manter saudável antes, durante e após meu tratamento?

  Sobre cuidados de suporte

• Que tipos de serviços de suporte são oferecidos pelos cuidados paliativos?

· Quando e como devo contatar um paliativista?