O Congresso ESMO 2019, em Barcelona, foi marcado pela apresentação de vários estudos que tem o potencial de mudar a conduta, em curto prazo, em vários tipos de neoplasias. Foi uma surpresa, uma mudança de postura dos pesquisadores e da comissão organizadora. Esse congresso, tradicionalmente, era utilizado para discutir a aplicação das evidências apresentadas anteriormente em outros congressos ou artigos científicos, e pouca atenção era dada às inovações, às apresentações inéditas. Apresento o que mais chamou a atenção nesses quatro dias de congresso, nas áreas de minha atuação.

Tumores urológicos: Houve a apresentação de mais um estudo negativo para tratamento adjuvante em câncer renal operado, localmente avançado. Não é propriamente uma novidade, mas uma confirmação de estudos anteriores com outros medicamentos. Em pacientes com câncer renal localmente avançado e operados, há um grande risco de recidiva da doença, com surgimento de metástases. Vários tratamentos foram avaliados, para uso profilático, preventivo, após a cirurgia, na expectativa que o risco de recidiva diminuísse. No entanto, com as terapias-alvo atuais, todos os resultados foram negativos, sem benefício consistente. O padrão, hoje, continua sendo fazer acompanhamento regular dos pacientes operados, sem nenhum tratamento adjuvante à cirurgia.

Para pacientes com câncer renal metastático, a combinação de dois imunoterápicos (Ipilimumabe e Nivoilumabe) mostrou-se superior à utilização de um só (Nivolumabe), apesar do maior risco de toxicidade. Foram apresentados dados tentando utilizar a combinação apenas nos casos em que o uso do Nivolumabe não foi bem-sucedido, mas sem dados convincentes.

Em câncer de bexiga avançado, houve apresentação interessante, apesar de inicial, da combinação de uma nova medicação quimioterápica (Enfortumabe Vendotina) associada à imunoterapia (Pembrolizumabe), que demonstrou resultados muito bons em pacientes não candidatos a quimioterapia com cisplatina. Apesar de ser um estudo com um grupo só, e não ser um estudo comparativo, com grupos separados aleatoriamente para receberem tratamento padrão versus experimental, a taxa de resposta observada, de 62%, é excepcional. Nos controles históricos a chance de haver resposta habitualmente era de menos de 40%.

Porém, em câncer de bexiga metastático, o resultado mais importante foi que uma outra imunoterapia (Atezolizumabe) demonstrou melhorar o prognóstico dos pacientes ainda sem tratamento prévio, quando associado à quimioterapia. Os resultados ainda precisam amadurecer, ser avaliados com seguimento mais longo para avaliar se há impacto na expectativa de vida dos pacientes. Mas os resultados iniciais são promissores, com importante melhora taxas de controle de doença. A imunoterapia vinha sendo estudada após a falha da quimioterapia. Este estudo demonstra que provavelmente associar os dois tratamentos desde o início pode ser a melhor opção para a maioria dos pacientes.

Em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático, foram selecionados pacientes com alterações genéticas específicas – deficiência de genes de reparo ao DNA. Nestes casos, uma nova medicação, com mecanismo de ação inovador, o Olaparibe, foi superior à Enzalutamida ou à Abiraterona, dois agentes hormonais da nova geração. Essa informação pode mudar a rotina de tratamento, e caminha para maior personalização do tratamento, com identificação de perfis diferentes de tumores que podem responder melhor a terapias direcionadas às suas alterações específicas.

Um outro estudo importante avaliou o sequenciamento ideal de tratamento em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático após falha de quimioterapia com docetaxel e mais um agente hormonal (abiraterona ou enzalutamida). Nesses casos, o uso de quimioterapia com cabazitaxel foi superior ao uso sequencial dos novos agentes hormonais.

Colorretal: Um estudo muito importante em câncer colorretal metastático foi conduzido em uma população pouco avaliada em estudos anteriores, e que classicamente apresenta um pior prognóstico – pacientes com tumores com mutação no gene BRAF V600E, que já falharam a uma linha de quimioterapia. Resultados importantes foram apresentados, demonstrando que o bloqueio triplo das vias de sinalização BRAF-MEK-EGFR, com Encorafenib, Binimetinib e Cetuximabe proporciona benefícios significativos. A adição de Binimetinibe ao bloqueio duplo (que já demonstrava ganhos significativos em comparação a quimioterapia convencional) aumentou a taxa de resposta, de 20% para 26% e discretamente a sobrevida global (de 8 para 9 meses), em avaliação preliminar. Mesmo assim, a combinação tripla deve ser o padrão para pacientes BRAF mutado em segunda ou terceira linha, especialmente por não agregar toxicidade. Estudos em 1a linha estão em andamento.

Outro estudo interessante avaliou a utilização de quimioterapia pré-operatória em pacientes com câncer de colón, localmente avançado. Os resultados demonstraram que as toxicidades são baixas, as complicações operatórias mínimas, e os resultados em médio prazo satisfatórios. Precisamos dados de longo prazo.

Hepatocarcinoma: Importante estudo comparou uso de imunoterapia com Nivolumabe versus Sorafenibe, em pacientes com hepatocarcinoma avançado. Apesar das altas expectativas, o uso de imunoterapia não foi superior ao (ainda) padrão atual. Não houve diferença em sobrevida global, apenas menos toxicidades. Mas ainda falta evoluir um pouco mais. Talvez estudos com combinação possam futuramente mudar a rotina.

 

Entre os dias 27 de setembro e 2 de outubro de 2019 aconteceu em Barcelona na Espanha o congresso anual da Sociedade Européia de Oncologia (ESMO 2019), evento que contou com a participação de mais de 22 mil pessoas do mundo inteiro envolvidas de alguma forma no estudo e tratamento do câncer. Especificamente nos tumores de mama e ginecológicos (em especial os de ovário), tivemos a divulgação de resultados de estudos que provavelmente mudarão o tratamento em algumas situações específicas. Como já é tendência na Oncologia recente, estudos que levaram em conta a individualização do tratamento e a busca de drogas que agem em alvos específicos da célula tumoral tiveram destaque.

Mama: Dois estudos avaliaram o papel dos inibidores de ciclina em mulheres com câncer de mama metastático ou avançado sem condições de cirurgia e receptores hormonais positivos que se beneficiam de tratamentos hormonais. Essa classe de drogas bloqueia o ciclo celular, impedindo a duplicação das células tumorais, revertendo a resistência ao tratamento hormonal (endócrino) em muitos casos. O estudo MONALEESA-3 mostrou redução do risco de morte da ordem de 28% para pacientes que fizeram uso do Ribociclibe (inibidor de ciclina) junto ao tratamento hormonal convencional, conseguindo adiar a progressão da doença em mais de oito meses. Mulheres que usaram o novo medicamento associado ao tratamento endócrino permaneceram mais tempo livres de quimioterapia em relação ao grupo placebo, que não recebeu a medicação. O estudo MONARCH-2 avaliou o uso de outro inibidor de ciclina, o Abemaciclibe, e focou em tumores mais resistentes, que falharam precocemente após o câncer inicial ou progrediram após uma primeira tentativa de tratamento. Para estes casos, o uso do medicamento reduziu o risco de morte em 25% e aumentou a sobrevida global em quase dez meses. Além disso, o desempenho foi particularmente bom nas pacientes metastáticas com doença mais agressiva como no fígado e pulmão. Em média, as mulheres que fizeram uso do Abemaciclibe demoraram 50 meses para fazer a primeira quimioterapia, enquanto no grupo controle esse tempo foi de 22 meses. Apesar dessas duas drogas estarem aprovadas no Brasil pela Anvisa e já estarem disponíveis para comercialização, ainda não fazem parte do rol de procedimentos e eventos em saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), o que faz com que pacientes com convênios de saúde tenham dificuldades em ter acesso a elas. Por serem de alto custo, também não estão disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS).

Outro importante estudo em câncer de mama, dessa vez com foco nas pacientes com tumores triplo negativo, um subtipo que tende a ser mais agressivo e acometer mulheres mais jovens, avaliou o papel da imunoterapia em mulheres com tumor localmente avançado, não metastático e que seriam submetidas a cirurgia com intenção curativa posteriormente. A imunoterapia, já utilizada com sucesso em tumores como pulmão, rim e melanoma tem a função de estimular o nosso sistema imunológico no combate às células tumorais. O estudo KEYNOTE 522 avaliou a inclusão do Pembrolizumabe por seis meses ou placebo ao esquema padrão de quimioterapia com paclitaxel/carboplatina seguido de antraciclinas e só então as pacientes foram operadas, recebendo mais nove doses (27 semanas) da imunoterapia depois da cirurgia. Foram mais de mil pacientes avaliadas. O principal objetivo era aumentar a taxa de desaparecimento do tumor na hora da cirurgia. A imunoterapia aumentou 27% a mais, de 51 para 65%. Todas as pacientes que receberam a droga associada à quimioterapia se beneficiaram mesmo aquelas que não expressavam a proteína PD-L1, considerada um marcador preditor de resposta à imunoterapia em outros tumores. Como o estudo tem um seguimento curto, ainda não temos os dados de sobrevida disponíveis, porém esse resultado traz uma nova esperança para as pacientes com tumores triplo negativo e deve mudar a conduta no tratamento destes tumores em um futuro próximo.

Ovário: Três importantes estudos que avaliaram o papel dos inibidores da PARP foram apresentados este ano na ESMO para câncer de ovário. As enzimas PARP normalmente estão envolvidas em uma via para reparar o DNA danificado dentro das células. Os genes BRCA (BRCA1 e BRCA2) também estão normalmente envolvidos em uma via diferente de reparo do DNA e as mutações nesses genes podem bloquear essa via. Ao bloquear a via PARP, esses medicamentos tornam difícil às células tumorais com um gene BRCA mutado reparar o DNA danificado, muitas vezes levando essas células à morte. Os três estudos apresentados avaliaram mulheres com câncer epitelial de ovário de alto grau avançado ou metastático após o tratamento convencional com quimioterapia a base de platina, cirurgia e após, foram avaliadas para receber inibidor de PARP em manutenção ou não. O estudo PAOLA avaliou o inibidor da PARP Olaparibe associado com o Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal que inibe a formação de vasos sanguíneos no ambiente tumoral, em pacientes com tumor de ovário após quimioterapia e/ou cirurgia. A combinação aumentou a sobrevida livre de progressão da doença em seis meses para todas as pacientes que a receberam, independente se elas tinham ou não mutação nos genes BRCA 1 e 2 ou mutação de outros genes relacionados ao câncer de ovário. Para as pacientes que tinham alguma mutação nos genes conhecidos como de reparo, o benefício foi ainda maior, da ordem de 12 meses de sobrevida livre de progressão. O estudo PRIMA avaliou o uso do inibidor de PARP Niraparibe numa população de mulheres bem semelhante as que foram incluídas no estudo PAOLA. A sobrevida livre de progressão foi significativa para as pacientes que receberam a medicação, da ordem de cinco meses e naquelas que tinham alguma mutação em genes de reparo, o benefício foi maior, em torno de 12 meses de sobrevida livre de progressão de doença, resultado este muito parecido com os do estudo PAOLA. Já no estudo VELIA, foi avaliada a combinação de quimioterapia com o inibidor de PARP Veiliparibe, seguida ou não de manutenção com veliparibe. Três grupos de pacientes foram avaliadas: um grupo com quimioterapia em associação com placebo; outro grupo com quimioterapia e Veliparibe e manutenção com placebo; e outro grupo com quimioterapia em associação com Veliparibe e manutenção com Veliparibe. Este último grupo que recebeu o inibidor de PARP associado com a quimioterapia e seguiu com a medicação em manutenção teve um ganho significativo de sobrevida livre de progressão de doença da ordem de um ano para as pacientes que tinham alguma mutação em genes de reparo. Quando observamos a população total do estudo que leva em conta as pacientes com e sem mutação em genes de reparo, o benefício foi menor, em torno de cinco meses de sobrevida livre de progressão. Vale ressaltar que pacientes que usaram a associação de quimioterapia com inibidor de PARP tiveram mais efeitos adversos relacionados ao tratamento (mais toxicidades).

Se fizermos uma análise conjunta, o resultado desses três estudos veio corroborar o papel importante dos inibidores da PARP no tratamento das pacientes com tumor epitelial de ovário, o que provavelmente mudará o tratamento dessa neoplasia nos próximos meses. Vale ressaltar que, por serem medicações de uso oral, para ter cobertura pelos planos de saúde é preciso que tais drogas sejam incluídas no rol de procedimentos e eventos em saúde da ANS. Uma nova versão desse rol está programada para ser lançada somente em 2021. Por serem de alto custo, também não estão disponíveis no SUS.

Entre os dias 27 de setembro e 1 de outubro de 2019, nós, oncologistas do grupo SOnHe, estivemos em Barcelona para participar do Congresso Europeu de Oncologia clínica (ESMO), um dos maiores encontros de Oncologia do mundo. O evento foi de altíssimas qualidade e importância e abordou temas variados, desde novos estudos de medicamentos para o tratamento do câncer, passando por discussões sobre economia em saúde e cuidados paliativos, até uso de novas tecnologias, incluindo a inteligência artificial.

Na primeira sessão presidencial – formada por apresentações de estudos com especial importância e que podem mudar a prática clínica – o câncer de pulmão foi um dos temas mais palpitantes com dois estudos apresentados. O primeiro foi o FLAURA, um ensaio clínico que avaliou o uso do Osimertinibe, um inibidor de EGFR, em primeira para pacientes com neoplasia pulmonar de não-pequenas células metastática com mutação do gene EGFR. Os indivíduos incluídos receberam Osimertinibe ou o tratamento-padrão até então (inibidores de EGFR de primeira geração) e, anteriormente, já havia sido reportado um aumento da sobrevida livre de progressão. Nesta apresentação, foram descritos os dados de sobrevida global, a qual foi maior nos pacientes tratados com Osimertinibe, com uma redução de 20% do risco de morte, representando um aumento de 6,8 meses na mediana e resultando que, em três anos, 10% a mais de pacientes (em números absolutos) estavam vivos. Além disso, os efeitos colaterais graves ocorreram menos frequentemente nesses pacientes. O segundo estudo foi o CHECKMATE-227, que avaliou a combinação de duas imunoterapias (Nivolumabe e Ipiimumabe) na primeira linha de pacientes com câncer de pulmão metastático sem mutações EGFR/ALK. O desenho do estudo foi complexo, mas basicamente Nivolumabe + Ipilimumabe foram comparados com Nivolumabe isolado ou associado a quimioterapia, ou quimioterapia, que era o tratamento-padrão até recentemente. Dentre os diversos resultados apresentados, os mais importantes foram os aumentos na sobrevida global dos pacientes com PD-L1 ≥ 1% para a combinação de Nivo/Ipi quando comparado à quimioterapia, assim como na população total independente do PD-L1. Esse esquema de tratamento surge como uma nova opção em primeira linha e pode ser uma estratégia para poupar pacientes de receberem quimioterapia.

Na área do câncer de pele tipo melanoma, foram apresentadas algumas atualizações de estudos com imunoterapia em pacientes metastáticos, com confirmação dos dados de que há um aumento impressionante de sobrevida e que há um grupo de pacientes com um benefício mantido por muitos anos. Um dos mais importantes estudos foi o CHECKMATE-067, que comparava a combinação de Nivolumabe e Ipilimumabe com Nivolumabe ou Ipilimumabe em monoterapia, e os dados mostraram que, após 5 anos, 52% dos pacientes que receberam a combinação estão vivos, enquanto 44% com Nivolumabe e 26% com Ipilimumabe. Tal benefício veio sem piora da qualidade de vida e reforça o papel crucial da imunoterapia no melanoma e lembra a todos da revolução trazida por esse novo tipo de tratamento à Oncologia, já que foi o tipo de tumor onde os primeiros resultados positivos foram apresentados.

Saindo dos estudos clínicos em si, um tema de extrema (e crescente) importância foi abordado de forma bastante notável, a economia em saúde. Com o desenvolvimento da imunoterapia e da terapia-alvo nos últimos anos, os custos em Oncologia aumentaram exponencialmente e, cada vez mais, tem sido motivo de preocupação e discussões entre governos, planos de saúde e sociedade. A sustentabilidade dos sistemas de saúde é algo necessário e que deve ser racionalizado, levando em consideração diversos aspectos, não só médicos, mas também econômicos. Houve discussões em relação a precificação de medicamentos, modelos de avaliação econômica, estratégias para aumento de cobertura, além de troca de experiências entre estruturas de saúde de diversos países. Um ponto importante foi abordado pelo representante da Organização Mundial da Saúde, que detalhou a atualização da lista de medicamentos essenciais da OMS e propôs planos para países com baixo acesso para incorporação de novas tecnologias. Ademais, “toxicidade financeira” foi um termo repetidamente em pauta e envolve o comprometimento financeiro dos pacientes com o tratamento do câncer, mesmo quando este deveria ser papel do sistema público. Num momento de tanta evolução da Oncologia, visões sobre o impacto econômico trazem nós, profissionais da saúde, para a mesa de debate e deve estimular novas maneiras de pensar a saúde e, principalmente, promover novas ideias para solucionarmos não só a sustentabilidade, mas também a igualdade no acesso aos tratamentos.

Outro tema em voga no Congresso foi a inserção dos cuidados paliativos em todo o curso do tratamento do paciente com câncer. Médicos do Chipre mostraram um sistema de sucesso que expandiu o acesso aos cuidados paliativos a todos os pacientes com câncer daquele país, mostrando que não é algo inatingível. Não só isso, o debate sobre cuidados com pacientes metastáticos “sobreviventes de longo prazo” também ocorreu, tendo em vista os resultados cada vez melhores dos novos tratamentos, levando indivíduos que antes viviam poucos meses a viverem muitos anos. Isso traz novas preocupações, já que surgem complicações dos tratamentos e efeitos colaterais antes indetectáveis e que, agora, devem ser mais ativamente abordados, como é o caso da toxicidade cardíaca em mulheres com câncer de mama ou mesmo efeitos de longo prazo das imunoterapias.

Os jovens oncologistas também não ficaram de fora das discussões e a ESMO tem dado bastante apoio a nós. Houve algumas sessões específicas para oncologistas com poucos anos de atividade e dentre os temas, se destacaram a importância das redes sociais para o médico oncologista, a discussão sobre os novos desfechos em Oncologia e uma sessão de “mentoria” sobre as possibilidades de carreira na área. Tudo isso ajuda os jovens oncologistas a escolherem o melhor caminho a trilhar e promoverem o melhor cuidado aos pacientes.

Por fim, mas não menos importante, a área de inovações em Oncologia foi um dos focos do Congresso. O uso de biomarcadores de resposta à imunoterapia é um tema de grande controvérsia, mas também de suma importância, pois ajuda aos médicos a escolherem o melhor tratamento para cada paciente. Ainda não se chegou a um marcador ideal, enquanto muito se pesquisa sobre PD-L1, Tumor mutation burden e infiltrado linfocitário. Ademais, a biopsia líquida tem ganhado espaço para avaliar resposta ao tratamento ou mesmo para definir pacientes que precisam ou não de tratamento adjuvante de seus tumores, podendo contribuir para melhores desfechos e até poupar alguns indivíduos de receberem quimioterapia. Uma outra estratégia apresentada foi a de tentar transformar tumores pouco sensíveis a imunoterapia (“frios”) em sensíveis (“quentes”), e isso tem sido testado com diversos meios, incluindo inoculação de vírus dentro de tumores. Mas, para mim, um dos assuntos mais interessantes foi o uso da inteligência artificial na Oncologia, que tem interligado dados de diversas fontes (big data) para prever resposta a tratamentos, fazer diagnósticos e mesmo definir condutas. Um dos exemplos é o uso da radiômica, ou seja, o conjunto de achados radiológicos de diversos tumores para predizer se um tipo de tumor vai ter uma boa resposta ou vai se comportar mais agressivamente. Não só isso o uso na patologia diagnóstica também tem expandido e gerará cada vez mais discussões, incluindo éticas, já que o computador pode passar a interferir na relação médico-paciente, algo que deve ser tratado com bastante seriedade e cautela.

Enfim, o congresso da ESMO 2019 foi uma oportunidade única de adquirir novos conhecimentos, estimular discussões, promover interação entre profissionais de saúde e, consequentemente, contribuir para a evolução da Oncologia. Eu, assim como todos os colegas do grupo SOnHe, trazemos na bagagem novas ideias para tentarmos melhorar a vida dos nossos pacientes, nosso maior foco.