Durante muito tempo o tratamento padrão do câncer de bexiga foi embasado em abordagens cirúrgicas e quimioterapia com base em compostos derivados de platina. Essas estratégias ainda compõem o arsenal de combate ao câncer urotelial; entretanto, a Oncologia moderna passou a contar com novas tecnologias que, gradativamente, vem ganhando espaço no tratamento desta neoplasia.

A primeira (e não tão recente) incorporação foi a imunoterapia. Inicialmente, ela foi estudada e incorporada a prática clínica no cenário avançado (isto é, com metástases). Alguns estudos comprovaram a eficácia dos imunoterápicos após a falha de quimioterapia com platina. Mais recentemente, ela passou a integrar uma estratégia de manutenção após a algumas doses de tratamento com quimioterapia com platina; este tratamento é, hoje, o padrão de escolha para os pacientes que se apresentam com câncer de bexiga com metástases, ou que recidivam após algum tempo do tratamento definitivo deste câncer.

A imunoterapia também ganhou espaço no cenário inicial do câncer urotelial. É sabido que a maioria dos casos de câncer de bexiga se apresenta inicialmente como uma doença restrita as camadas superficiais da bexiga. Neste contexto, a ressecção transuretral é parte majoritária do tratamento e alguns pacientes terão indicação de terapias intravesicais com a Onco-BCG. Em casos não cirúrgicos e refratários a terapia intravesical com Onco-BCG, o uso de Pembrolizumabe (um imunoterápico muito conhecido por aplicabilidade em diversos tipos de tumores) mostrou resultados interessantes e vem sendo incorporado a prática clínica.

A terapia-alvo também trouxe avanços no tratamento do câncer de bexiga. É sabido que 15 a 20% dos pacientes com câncer urotelial tem alterações em genes do FGFR (receptor de fator de crescimento de fibroblastos). Neste sentido, foram desenvolvidos medicamentos que tem como alvo as células com tais alterações genéticas; é o caso do Erdafitinibe. A última edição do Congresso Americano de Oncologia Clínica (ASCO 2023) trouxe resultados consistentes deste medicamento em segunda linha de tratamento do câncer urotelial avançado com alterações genéticas em FGFR. Este medicamento já está disponível no Brasil, mas ainda com cobertura restrita pelos planos de saúde e sem perspectivas de chegada ao SUS.

Mais recentemente, o arsenal terapêutico para combate ao câncer de bexiga ganhou mais um combatente; os chamados ADC’s (anticorpos conjugados a droga). Essa tecnologia foi recentemente incorporada no tratamento de câncer de mama no Brasil. Esse tipo de tratamento tem um mecanismo de ação diferente, no qual um composto antineoplásico é “entregue” dentro do microambiente celular, através de um anticorpo específico que tem afinidade pela célula tumoral.  Para este mecanismo de ação, faz-se uma analogia à história do Cavalo de Troia, em que os gregos enviaram um “presente” para os troianos, supostamente reconhecendo a perda na Guerra de Troia. Dentro do cavalo estavam soldados espartanos que, à noite, saíram de dentro dele e atacaram a cidade de Troia, vencendo a guerra. Dois fármacos com este mecanismo de “Cavalo de Troia” vêm sendo amplamente estudados no tratamento do câncer de bexiga.

O Enfortumabe Vedotin foi o primeiro ADC aprovado e comercializado no Brasil para tratamento do câncer de bexiga. Hoje, é indicado em segunda linha terapêutica, após a falha de quimioterapia com platina e manutenção de imunoterapia. O Sacituzumabe Govitecan (já aprovado para tratamento do câncer de mama) deve chegar em breve como uma outra opção de ADC para o câncer urotelial avançado que falhou ao tratamento com quimioterapia e imunoterapia. Combinações de ADC’s com imunoterapias estão sendo estudadas em cenários diversos, inclusive como substitutos da quimioterapia em pacientes que não podem recebê-la.

Felizmente, a Oncologia caminha a passos largos no desenvolvimento de novos fármacos e alvos terapêuticos para o câncer de bexiga. Resta saber como será a incorporação destas tecnologias na prática do dia a dia. Ainda existe um grande desafio de tornar universal e igualitário o acesso a estes tratamentos no Brasil.

 

 

 

O câncer de bexiga é um tipo de tumor geralmente agressivo e que, até há poucos anos, tinha poucos tratamentos eficazes quando a doença estava avançada. Hoje, a história está mudando, apesar de alguns entraves da pandemia de COVID-19 e de questões regulatórias do Brasil.

Anualmente, 437.000 casos são descobertos no mundo, levando a 186.000 mortes. Esses números fazem da neoplasia a nona mais comum no planeta. Mais de 70% dos casos ocorrem em pessoas com mais de 65 anos.

O principal fator de risco é o tabagismo. O cigarro é composto de mais de 60 substâncias carcinogênicas e aumenta em quase 5 vezes a chance de uma pessoa desenvolver o tumor. Além disso, o tumor de quem fuma geralmente é mais agressivo quando comparado com de quem não fuma.

O principal sintoma do tumor de bexiga é a hematúria, que significa sangue na urina. 20% dos pacientes com hematúria macroscópica (visível a olho nu) são diagnosticados com câncer de bexiga. Além desse, sintomas de obstrução urinária e dor também podem ocorrer.

Geralmente o diagnóstico deste tumor começa com exames de imagem para investigar hematúria, como ultrassom ou tomografia. Após, para confirmação, é necessária biópsia por raspagem da bexiga com cistoscopia, que é a inserção de uma câmera dentro da bexiga. Na maioria das vezes, o tumor é pequeno, localizado e superficial (75%).

Durante a pandemia de COVID-19 tem ocorrido uma grande preocupação com o atraso no diagnóstico de diversos tipos de câncer, incluindo o de bexiga. É muito importante lembrar que no início da pandemia, em 2020, havia uma tendência mundial de postergar alguns exames e procedimentos, o que incluía intervenções para tumor de bexiga iniciais. Porém, com a duração da pandemia tendo se estendido mais do que a população imaginava, hoje não se orienta esse adiamento.

Um estudo na Turquia mostrou que o atraso de 2,5 meses na realização de exames de seguimento mais que dobrou as chances de recidiva e chegou a aumentar em mais de 6 vezes a chance de progressão do tumor.

Um outro estudo, austríaco, evidenciou um aumento significativo de tumores mais avançados e agressivos. Nele, houve também a identificação de uma redução do número de procedimentos de cistoscopia, que serve tanto para diagnosticar quanto para fazer o seguimento.

Desse modo, hoje, os sintomas devem ser imediatamente investigados e o tumor tratado como deve ser num cenário normal. Isso visa evitar que os pacientes cheguem ao oncologista com a doença mais avançada. O cenário tornou-se mais comum para este tipo de tumor pelo fato da população ser mais idosa.

Um outro problema enfrentado, além do atraso no diagnóstico, é o da falta de leitos para procedimentos em virtude da saturação por internações COVID-19. Portanto, é importante sempre lembrar que as medidas de prevenção da disseminação do vírus e a vacinação são medidas imprescindíveis, já que achatam a curva de contágio e mortes, liberando leitos para pacientes que precisem.

Em relação ao tratamento, quando o tumor está bem pequeno e superficial, o padrão é fazer a raspagem dentro da bexiga e imunoterapia com BCG (sim, a mesma da vacina infantil), a fim de evitar que o tumor volte. Quando o tumor está maior, mas ainda localizado, o ideal é realizar cirurgia com quimioterapia (antes ou depois). Essas duas terapias são consagradas e antigas, e continuam sendo utilizadas nos dias atuais. Nesse cenário, poucas mudanças significativas ocorreram.

No caso da doença com metástases, porém, houve uma revolução. Geralmente, o quadro é incurável e os tratamentos envolvem medicações endovenosas que retardam o crescimento do tumor, aumento assim o tempo de vida do paciente. Nos últimos 5 anos, surgiram várias novas opções. A imunoterapia chegou inicialmente para pacientes que tivessem falhado com a quimioterapia. O benefício mostrado foi de 30% de redução de risco de morte, com pacientes vivendo quase o dobro do que anteriormente, após 2 anos. Mais recentemente, também passou a ser indicada em cenários mais precoces, para aqueles que tivessem contraindicação à quimioterapia e mesmo para aqueles que tivessem respondido ao tratamento inicial com a mesma. Nesta última situação, por exemplo, o Avelumabe reduziu em 31% a chance de morte dos pacientes.

Essas novas indicações mostraram que o tumor de bexiga é mais um para o qual a imunoterapia pode trazer mais tempo de vida, preservando a qualidade de vida.

Mas não só a imunoterapia trouxe benefícios para os pacientes com câncer de bexiga. As terapias-alvo também se mostraram eficazes. Notadamente, duas drogas foram testadas e aprovadas no cenário de segunda linha: o Enfortumabe e o Erdafitinibe. O primeiro, para qualquer paciente após quimioterapia com platina. O segundo, para pacientes com uma alteração específica no gene FGFR. Essas medicações entram para aumentar o arsenal desses pacientes E trazem um alento aos pacientes com esse tipo de tumor.

Entretanto, ambas as drogas têm acesso restrito no Brasil: o Enfortumabe ainda não foi aprovado pela Anvisa para comercialização e o Erdafitinibe, que é oral, não está na lista da ANS de coberturas obrigatórias. Ademais, no SUS, o acesso a qualquer uma dessas terapias ou mesmo à imunoterapia é apenas uma ilusão. Os pacientes do sistema público ainda não podem contar com nenhuma dessas terapias, infelizmente.

Todo esse cenário, apesar de animador em função das novidades, traz à tona diversas discussões: o alto custo das medicações vem pressionando a sustentabilidade dos planos de saúde e, assim, a saúde vai ficando cada vez mais desigual, mesmo dentro da própria realidade privada. Fato é que a ciência avançou a passos largos nos últimos anos para o câncer de bexiga, trazendo esperança aos pacientes de uma vida mais longa e com mais qualidade. Porém, o cenário da saúde no Brasil ainda alimenta desafios cada vez mais complexos que só serão resolvidos com muita seriedade na condução política.

 

Referências:

https://www.scielo.br/j/ibju/a/c35YybdnjhdGscdJdrL7qkw/?lang=en

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34117682/

 

Um ano novo começando e temos novidade para pacientes com câncer de bexiga! O Avelumabe (Bavencio®), uma imunoterapia, foi aprovada para uso pela Anvisa em 28/12/2020 e vem para trazer benefícios para pacientes em estágio avançado da doença.

O Avelumabe é um medicamento que inibe uma proteína (PD-L1), que está presente em diversos tipos de tumores, levando a uma maior ativação do sistema imune contra o câncer e, consequentemente, a um maior controle da doença.

Esta droga – assim como outros imunoterápicos – já são utilizados em tumores de bexiga avançados em linhas posteriores e pacientes que não têm condições de receber quimioterapia. Agora, o estudo JAVELIN BLADDER 100 mostrou que o seu uso também traz benefício quando feito logo na primeira linha, em sequência da quimioterapia.

No estudo, os pacientes com câncer urotelial de bexiga (o mais comum) avançado foram submetidos a quimioterapia padrão por 4 a 6 ciclos e, caso houvesse resposta ao tratamento, eram sorteados para receberem o Avelumabe ou não. Ao final, 700 pacientes foram incluídos e a sobrevida global mediana passou de 14,3 para 21,4 meses, o que representou uma redução do risco de morte de 31%. Depois de 1 ano, 71,3% pacientes que receberam Avelumabe – contra 58,4% do grupo controle – estavam vivos. Como esperado, a taxa de efeitos colaterais foi maior com Avelumabe, já que a comparação foi com suporte clínico sem medicação, porém o padrão de toxicidades não foi diferente do previsto.

Essa nova indicação já autoriza o uso em qualquer paciente do Brasil que cumpra os critérios de seleção do estudo, entretanto o acesso fica limitado aos pacientes com planos de saúde, tendo em vista que essa aprovação não se estende ao SUS. A notícia é, sim, boa, mas nos lembra da desigualdade entre setores privado e público e do nosso dever de tentar incorporar essas novas medicações também no SUS. Continuaremos com novidades nesse ano! Um Feliz Ano Novo!

Referências:

https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/novos-medicamentos-e-indicacoes/bavencio-avelumabe-nova-indicacao

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002788

O que é e por que aparece?

Embora seja um tumor mais raro se comparado ao câncer de mama nas mulheres ou ao câncer de próstata nos homens, cada vez mais pessoas estão sendo acometidas por essa doença, que já é o nono câncer mais comum no mundo e, no Brasil, é o sétimo câncer que mais acomete os homens. São esperados mais de 7.500 casos em homens e mais de 3.000 casos em mulheres para o ano de 2020 no país.

Estes números estão relacionados, principalmente, a dois importantes fatores: o envelhecimento da população. O câncer de bexiga é muito mais comum após os 60 anos, sendo a média de idade dos indivíduos acometidos de 73 anos. E, como a população esta vivendo por mais tempo, é natural que esse tipo doença apareça com maior frequência. Segundo, o tabagismo: sabemos que mais de 70% dos casos de tumores na bexiga estão diretamente relacionados ao uso de cigarro. Embora o número de fumantes venha caindo no país nos últimos 20 anos, ainda temos cerca de 10% da população tabagista, o que representa mais de 20 milhões de fumantes. Os homens são mais acometidos do que as mulheres na proporção de 3:1 e os negros tem um menor risco se comparado aos caucasianos.

A bexiga é o órgão das vias urinárias responsável por armazenar a urina até o momento de eliminá-la. Muitas substâncias tóxicas que podem estar presentes na urina ficam em contato com a parede de revestimento interno da bexiga e essas substâncias podem causar danos e alterações no DNA dessas células, possibilitando o aparecimento dos tumores. Algumas dessas substâncias estão presentes no cigarro, como já comentado, mas existem outras tais como os componentes químicos da indústria têxtil, tintas e outras fábricas que lidam com metal, couro, borracha, corantes e plásticos, além de adoçantes artificiais usados na dieta.

Sintomas e como fazer o diagnóstico?

Descobrir a doença nas fases iniciais não é tarefa fácil, porque nessa fase o tumor pode não causar qualquer sintoma ou os sintomas são confundidos com outras doenças menos graves, como infecção urinária ou cálculos renais ou de vias urinárias, já que as queixas de dor ao urinar, dor abdominal, vontade de urinar com muita frequência ou urina com mudança de coloração podem acontecer em todas essas enfermidades. Um sintoma que às vezes chama muita atenção é a presença de sangue na urina, mas nem sempre isso acontece. Todas as pessoas com mais de 55 anos que apresentem sangue na urina devem procurar um médico com urgência. A partir dessas alterações é importante a realização de exames de urina e de imagem, como ultrassom de abdome e pelve ou tomografias e, quando a suspeita for grande, a realização de uma cistoscopia (exame endoscópico das vias urinárias que permite ao médico olhar dentro da bexiga através de um conjunto óptico). Através da cistoscopia é possível fazer biópsias das áreas suspeitas.

Tratamento das fases iniciais

Cerca de 50% de todos os tumores de bexiga são diagnosticados em uma fase quando ainda não invadiu a musculatura da bexiga. Esse é o momento quando a chance de cura é maior com intervenções relativamente simples. É necessário fazer uma RTU (raspagem da área da bexiga acometida pelo tumor), podendo ou não ser necessário fazer algum tratamento local depois. Esses tratamentos locais podem ser com ONCO BCG (uma espécie de vacina, parecida com a BCG que é aplicada nos bebês para proteger contra a tuberculose). Especificamente sobre a ONCO BCG, o Brasil e o mundo vivem um problema de desabastecimento desse medicamento. No Brasil, o único laboratório que produz essa substância encontra-se fechado pela vigilância por não atender as normas adequadas de produção). Outra opção seria a realização de quimioterapia por infusão dentro da bexiga.

Medicamento desenvolvido na Unicamp traz esperança

Um medicamento desenvolvido na Unicamp e ainda em fase de testes, mostrou resultados animadores no tratamento de pacientes com doença inicial, sem invasão da musculatura da bexiga com mais de 80% dos pacientes tratados sem recidiva do tumor e, naqueles em que o tumor voltou, sua apresentação foi menos agressiva. O nome da medicação é Onco Therad e o seu desenvolvimento e estudo são conduzidos pelos professores Wagner Fávaro e Nelson Dúran. Embora os resultados iniciais sejam promissores, o medicamento ainda esta em fase de testes e não tem autorização da Anvisa ou FDA (órgão regulatório dos EUA) para ser comercializado.

Tratamento da doença localizada, mas que invade musculatura da bexiga

Nos casos em que o tumor já compromete a musculatura da bexiga, o tratamento padrão é a retirada cirúrgica da bexiga, podendo ser precedida de alguns ciclos de quimioterapia. Quando o paciente não pode ser submetido à cirurgia, uma outra opção é o tratamento combinado de quimioterapia com radioterapia.

Tratamento da doença metastática

Quando o tumor já provocou metástase, ou seja, já se espalhou para outros órgãos, o tratamento até há pouco tempo era a quimioterapia exclusiva, com resultados considerados ruins e com muita toxicidade. Novos tratamentos vinham ganhando espaço nesse cenário, principalmente a imunoterapia (medicamentos que ativam o sistema imunológico e o ajudam a combater melhor o câncer). Mas a imunoterapia sozinha também não tinha mostrado resultados tão expressivos como primeira opção de tratamento. Recentemente, em maio de 2020, no Congresso Americano de Oncologia (ASCO), o maior congresso do mundo neste assunto, realizado especialmente esse ano de forma virtual, mostrou os resultados de um estudo que combinou uma droga imunoterápica chamada Avelumabe com quimioterapia no começo do tratamento e, depois de alguns ciclos, mantém apenas a imunoterapia. Essa combinação alcançou resultados nunca vistos quando usado apenas quimio ou apenas imuno e, provavelmente, se tornará o padrão de tratamento quando este esquema estiver aprovado pela Anvisa para ser usado no Brasil.

Outro caminho que vem se mostrando promissor é a detecção de alterações moleculares no tumor e o desenvolvimento de medicamentos que agem diretamente nessas alterações, a chamada terapia-alvo. Já existe no Brasil um medicamento oral chamado Erdafetinib, que pode ser usado nos tumores avançados de bexiga que tenham alteração em um gene chamado FGFR.

Julho: mês de conscientização

O mês de julho é o mês de conscientização e combate ao câncer de bexiga. É importante alertar a população para a importância de se atentar para sinais de alerta e sintomas que muitas vezes são negligenciados, mas podem indicar algo mais grave como um câncer, especialmente em pessoas com mais de 60 anos e que são ou já foram fumantes. Esse é o compromisso do Grupo SOnHe, alertar e informar a população, para prevenção, que certamente é a melhor maneira de reduzir os números mostrados no início deste texto.

A agência de regulação americana, o FDA, aprovou neste mês o uso de imunoterapia com Pembrolizumabe para pacientes com câncer de bexiga localizado recorrente resistente à BCG. É uma indicação inédita e importante, pois trata-se de um tratamento para uma doença não-invasiva.

O câncer de bexiga, na maioria das vezes, se apresenta como uma doença superficial, ou seja, que não invade as camadas mais profundas e, portanto, tem baixo risco de metástases. Nesses casos, a ressecção transuretral – a popular raspagem – é realizada para retirada do tumor e, não infrequentemente, o tratamento com BCG injetado dentro da bexiga é indicado para evitar recidiva. O problema é que esse tipo de tumor pode voltar a aparecer no mesmo ou em outros pontos da bexiga em 30% dos pacientes, sendo considerado resistente à BCG. Quando isso ocorre, a indicação de retirada da bexiga (cistectomia radical) é comumente defendida pelos médicos. Entretanto, esta é uma cirurgia grande, com risco de morte e comorbidades importantes, as quais são muito incômodas aos pacientes, tendo em vista que muitos ficam com bolsas de cistostomia para coleta externa de urina e/ou podem ter infecções de repetição, impactando na qualidade de vida.

Foi nesse cenário que o Pembrolizumabe, uma droga imunoterápica já aprovada e utilizada em câncer de bexiga avançado, foi testado no estudo KEYNOTE-057 (fase II), que motivou a aprovação pelo FDA. Nele, 148 pacientes com câncer de bexiga não-músculo invasivo de alto risco, resistentes à BCG e que tivessem contraindicação à cirurgia de cistectomia (ou se recusassem a realizar o procedimento) receberam Pembrolizumabe intravenoso por até dois anos. Os resultados mostraram uma taxa de resposta completa em 41% nos pacientes que tinham carcinoma in situ (n = 96), com duração mediana de 16 meses. Os efeitos adversos ocorreram em 65% dos pacientes, sendo 12,7% sérios e a qualidade de vida de 75% melhorou o se manteve estável.

Com esses dados, a medicação foi aprovada pelo FDA, visto que sua eficácia, apesar de não ter sido comparada diretamente com algum controle, é importante para um tipo de tumor que não tinha novos tratamentos há mais de 20 anos. Entretanto, os dados ainda precisam de confirmação em estudos maiores, como o KEYNOTE-676, fase III em andamento, a fim de sabermos o real benefício da droga. Tal questão se impõe não só pelo fato de não ser uma medicação livre de efeitos colaterais, mas também por ser uma droga de alto custo.

A aprovação nos EUA não é acompanhada necessariamente com uma aprovação pela Anvisa no Brasil, portanto, por enquanto, nossos pacientes ainda não têm acesso à essa indicação. É uma alternativa interessante, pois pode trazer melhor qualidade de vida aos nossos pacientes, principalmente aqueles mais idosos e com comorbidades, que compõem parte importante do cenário. Seguimos acompanhando os avanços na área.

 

Referências:

Balar AV, et al. Keynote 057: Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). J Clin Oncol 2019;37(suppl_7):350

de Wit R, et al. Health-Related Quality of Life (HRQoL) and Updated Follow-Up From KEYNOTE-057: Phase 2 Study of Pembrolizumab (pembro) for Patients (pts) With High-Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC). Ann Oncol. 2019;30 (suppl_5): v356-v402

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-bcg-unresponsive-high-risk-non-muscle-invasive-bladder-cancer

No dia 9 de outubro, foi aprovado no Brasil, pela Anvisa, a medicação Erdafitinibe (Erfandel®) para uso em pacientes com câncer de bexiga. Essa foi a primeira droga do tipo terapia-alvo para tratamento específico deste tipo de tumor.

No estudo que levou à aprovação, o Erdafitinib foi testado em indivíduos com tumores de bexiga do tipo urotelial – o mais comum desse órgão – localmente avançados ou metastáticos que tinham utilizado anteriormente quimioterapia e tivessem apresentado progressão da doença. Não só isso, os pacientes eram selecionados para o tratamento apenas se tivessem mutação no gene FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor), que é um receptor presente nas células e que pode estar alterado em algumas neoplasias malignas, como alguns tumores de bexiga. No estudo, que foi de fase II (uma etapa intermediária dos estudos clínicos), o objetivo foi avaliar se a droga era ativa nesse tipo de tumor e não havia braço comparador. A taxa de resposta foi de 40%, com sobrevida global mediana de 13,8 meses. Os efeitos colaterais de alto grau ocorreram em 46% dos pacientes, ou seja, a toxicidade foi importante, apesar de não ter sido limitante ao seu uso.

Esta droga já tinha sido aprovada nos EUA em abril deste ano e é um avanço importante para os pacientes com câncer de bexiga, que – após vários anos sem novidades – receberam nos últimos anos novas opções, principalmente com o advento da imunoterapia moderna. Com essa terapia-alvo, o manejo desses pacientes fica mais personalizado e eficiente, melhorando suas vidas.

Deve-se lembrar que é uma medicação oral e, portanto, apesar da aprovação na Anvisa, ainda não é obrigatória a cobertura pelos planos de saúde. Abordamos esse assunto em post anterior (acesse aqui https://sonhe.med.br//2019/09/03/simparaquimiooral/).

Referências:

Loriot Y, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2019;381:338-48.

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10285482019&pIdAnexo=11571043